微生物療法是近幾年發(fā)展起來(lái)的新興生物醫藥賽道，發(fā)展迅速。2015年全球只有少數幾個(gè)藥物在研，到現在涉足微生物療法的企業(yè)有上百家，全球在研管線(xiàn)數百個(gè)。2020年8月，Seres Therapeutics公布了腸道微生物療法SER-109治療艱難梭菌感染的三期臨床陽(yáng)性結果，引發(fā)了行業(yè)極大關(guān)注。資本端也對微生物療法賽道寄予厚望，百億美金持續押注1。2015年，Seres Therapeutics成為首家在納斯達克上市的微生物療法企業(yè)；2020年9 月，Finch Therapeutics完成 9000 萬(wàn)美元 D 輪融資；2021年1月，Vedanta Biosciences獲得輝瑞領(lǐng)投的2500萬(wàn)美元投資；2021年3月，Finch Therapeutics成功在納斯達克上市，開(kāi)盤(pán)大漲30%。

最近十年，全球微生物療法的專(zhuān)利數量也呈井噴式增長(cháng)，其專(zhuān)利保護以發(fā)現新的微生物菌種及其藥效功能為基礎。法國LNC Therapeutics公司在2019年引進(jìn)了康奈爾大學(xué)關(guān)于腸道細菌Christensenella minuta在減肥適應癥的專(zhuān)利，目前正在開(kāi)發(fā)基于Christensenella minuta的減肥和代謝疾病的藥物。而英國4D Pharma公司2018年在美國獲得授權的專(zhuān)利保護了一個(gè)重要的腸道細菌屬Bacteroides在整個(gè)治療領(lǐng)域的應用。截止至2020年底，全球報道發(fā)現的腸道細菌可培養物種一共僅為1332種2，其中新物種為307種³，如何快速專(zhuān)利、開(kāi)發(fā)新的腸道細菌物種及其功能，成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

作為國內領(lǐng)先的微生物療法企業(yè)，慕恩生物已經(jīng)完成3輪融資，投資方均為國內一線(xiàn)生物醫藥投資機構。慕恩生物目前已經(jīng)發(fā)現、保存、鑒定腸道細菌物種1104個(gè)，新物種為318種，新物種數量比全球其他機構的總和還要多，建立了超過(guò)14萬(wàn)株的全球極具競爭力的微生物菌種庫。公司依托領(lǐng)先的全譜活菌藥物開(kāi)發(fā)平臺，瞄準微生物療法在腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域的治療潛力，正在進(jìn)行多個(gè)藥物管線(xiàn)研發(fā)，旗下針對腫瘤免疫和代謝疾病的兩個(gè)管線(xiàn)，今年有望成為國內該領(lǐng)域首個(gè)進(jìn)入臨床的活菌藥物（Live Biotherapeutic Products, LBPs）。

9個(gè)研發(fā)管線(xiàn)，2個(gè)即將進(jìn)入臨床

慕恩生物創(chuàng )始人兼CEO蔣先芝博士表示，慕恩生物自成立之初就定位于平臺型的微生物組技術(shù)公司，致力于搭建起從發(fā)現微生物（發(fā)現、培養新的微生物多樣性）、篩選微生物（通過(guò)數據和體外、體內篩選模型高通量篩選目標功能菌株）、改造微生物（通過(guò)人工進(jìn)化和合成生物學(xué)技術(shù)改造微生物的性狀）和應用微生物（基于高效發(fā)酵優(yōu)化、制劑技術(shù)和應用測試，開(kāi)發(fā)不同應用場(chǎng)景的微生物產(chǎn)品滿(mǎn)足市場(chǎng)需求）的完整微生物組產(chǎn)業(yè)化技術(shù)體系。在生物醫藥板塊，慕恩生物已經(jīng)成功打造了一個(gè)全譜活菌藥物開(kāi)發(fā)平臺，建立了符合GMP的生產(chǎn)設施，可同時(shí)推進(jìn)多個(gè)研發(fā)管線(xiàn)，不斷擴展適應癥，降低成本，有效加快藥物研發(fā)速度?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">基于全譜活菌藥物開(kāi)發(fā)平臺，慕恩生物能夠把微生物藥物從Discovery到進(jìn)入臨床的時(shí)間控制在1年半左右?！?/strong>蔣先芝博士這樣說(shuō)到。

目前，慕恩生物擁有9個(gè)研發(fā)管線(xiàn)。與大多數企業(yè)擁擠在CDI和IBD適應癥賽道上不同的是，慕恩生物是少有的覆蓋腫瘤免疫和代謝性疾病兩大適應癥的企業(yè)。

▲慕恩生物活菌藥物管線(xiàn)圖 | 圖源：慕恩生物

談及適應癥選擇策略，蔣先芝博士如此說(shuō)：“腸道菌群被認為與多種疾病相關(guān)，但是這種因果聯(lián)系有的緊密、有的松散。我們首先考慮的是哪種適應癥與腸道菌群有更強的關(guān)聯(lián)性與因果關(guān)系，可以起到更好的治療作用4-10。已經(jīng)有大量研究表明腸道菌群會(huì )影響腫瘤免疫和代謝疾病治療效果。其次，從臨床需求看，全球仍然有著(zhù)大量腫瘤和代謝疾病患者缺乏好的治療方案，市場(chǎng)規模達2000億美元。最后，從全球競爭格局來(lái)看，腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)度差距不大，未來(lái)中國很有可能在這兩大細分賽道上誕生微生物療法全球獨角獸。”

▲藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展：跨國醫藥公司通過(guò)合作進(jìn)入微生物治療，國外多個(gè)項目進(jìn)入臨床

數據來(lái)源：各企業(yè)官網(wǎng)，慕恩生物整理

MNC-168和MNO-863是慕恩生物在腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域布局的兩大重磅研發(fā)管線(xiàn)，預計今年內進(jìn)入臨床。

MNC-168是慕恩生物原創(chuàng )且受全球專(zhuān)利保護的一種創(chuàng )新腫瘤免疫活菌藥物。透過(guò)所搭建的低應答冷腫瘤模型顯示，MNC-168在多種腫瘤的單用療效上，抑瘤率均顯著(zhù)超越PD-1，最高可達近60%的抑瘤率及腫瘤完全消失。

更為重要的是，MNC-168與PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)（不限腫瘤），抑瘤率最高可達近90%，并且顯著(zhù)將冷腫瘤PD-1應答率從0-37.5%提升至80-100%，其臨床前藥效媲美甚至超越目前的主要活菌藥物賽道對手-4D Pharma (MRx0518)、Evelo (EDP1503)、Vedanta (VE800)、Seres (SER-401)及Genome & Company (GEN001)的臨床在研藥物單用或同PD-1抑制劑聯(lián)用的抑瘤率 (單用: 0-55% 聯(lián)用: 70-80%)。

憑借其創(chuàng )新多靶向腫瘤免疫激活與微環(huán)境調節的作用機理，MNC-168未來(lái)將具備高度臨床治療潛力應用于解決難治型腫瘤患者及70-80%的PD-1未應答族群的未滿(mǎn)足醫療需求，將可賦予其滲透并搶占超過(guò)700億美金腫瘤免疫市場(chǎng)。

▲MNC-168具備多種腫瘤單藥及與PD-1抑制劑聯(lián)用療效 | 圖源：慕恩生物

MNO-863是由慕恩生物原創(chuàng )且受全球專(zhuān)利保護的一種創(chuàng )新性代謝疾病活菌藥物，用于治療肥胖癥/代謝綜合癥與相關(guān)代謝異常疾病。透過(guò)典型治療性高脂肥胖小鼠模型顯示，MNO-863單藥干預四周即可降低體重近10%，其減重藥效可媲美現今一線(xiàn)非處方減肥藥物奧利司他及已上市的GLP-1R激動(dòng)劑減肥藥物，同時(shí)還具有20-43%體內脂肪下降、14-26%高血脂指標下降（甘油三脂、總膽固醇與低密度脂蛋白），且與此GLP-1R激動(dòng)劑減肥藥物聯(lián)用下平均可超過(guò)20%的減重效果，更重要的是，MNO-863在停藥后仍可減緩復胖的問(wèn)題，具備高度改善現有藥物痛點(diǎn)的潛力。?

此外，進(jìn)一步的臨床前藥效結果指出MNO-863更可顯著(zhù)逆轉二型糖尿病及非酒精性脂肪肝炎的關(guān)鍵指標，包括 30％空腹血糖下降、葡萄糖耐受性改善及顯著(zhù)降低非酒精性脂肪肝病病理指標（NAFLD activity score）至2分。

MNO-863的臨床前藥效均超越現有腸道靶向賽道對手-TargEDys (ProbioSatys?)、Second Genome (SGM-1019)、YSOPIA Bioscience (Xla1,原LNC01)、Kintai (KTX0200)的在研藥物的療效，透過(guò)其創(chuàng )新多靶向糖脂代謝調節、能量燃燒及腸道障蔽能力作用機理、高度安全與藥物協(xié)同作用之特性，將可賦予其滲透與搶占超過(guò)1000億美金的代謝疾病單用與聯(lián)用的巨大市場(chǎng)。

▲MNO-863媲美一線(xiàn)減肥藥物：?jiǎn)嗡?0%及與GLP-1R激動(dòng)劑聯(lián)用超20%減重療效 | 圖源：慕恩生物

值得注意的是，MNC-168和MNO-863即將在中美兩國申報IND，有望成為國內在該領(lǐng)域首個(gè)進(jìn)入臨床的藥物，2021年慕恩生物也將成為臨床階段的微生物療法生物醫藥公司。

新菌種的功能開(kāi)發(fā)是微生物組產(chǎn)業(yè)的“芯片”

需要明晰的是，一個(gè)完整的微生物藥物開(kāi)發(fā)流程包括“微生物發(fā)現-功能篩選、功能鑒定-成藥性評價(jià)-臨床應用”。菌種資源發(fā)現是微生物療法的源頭，也是必經(jīng)之路，往往需要以最嚴格的知識產(chǎn)權手段予以保護?？梢哉f(shuō)，新菌種、新菌株的開(kāi)發(fā)是微生物組產(chǎn)業(yè)的“芯片”。

在歐美，越來(lái)越多的微生物療法企業(yè)將他們的菌株以專(zhuān)利家族的形式公開(kāi)保護，專(zhuān)利范圍可以覆蓋對應的細菌物種及其應用。以4D Pharma為例，旗下的人羅斯拜瑞氏菌Roseburia hominis（主要適應癥為潰瘍性結腸炎），專(zhuān)利授權覆蓋了美歐日韓澳大利亞等多個(gè)國家和地區；另一株主要應用于IBS的Blautia菌株專(zhuān)利申請，更是從種屬層面向下覆蓋至各種適應癥。截止至2021年3月，4D Pharma總計公開(kāi)了近1000件專(zhuān)利，超過(guò)100件同族，專(zhuān)利進(jìn)入了多個(gè)國家和地區，覆蓋了其所有研發(fā)管線(xiàn)。

如何快速專(zhuān)利、開(kāi)發(fā)新的腸道細菌物種及其功能，已成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

▲最近十年，全球微生物療法的專(zhuān)利數量呈井噴式增長(cháng) | 圖源：慕恩生物

近年來(lái)，隨著(zhù)宏基因組技術(shù)的發(fā)展，大量未培養腸道細菌信息得以發(fā)現，但技術(shù)本身存在“深度偏差”等缺點(diǎn)亟待解決。2012 年Lagier JC等提出微生物培養組學(xué) (Culturomics)這一概念后，在一定程度上減小了宏基因組學(xué)的誤差，設計、優(yōu)化多樣化的培養條件和營(yíng)養成分，極大提高了培養效率，結合MALDI-TOF質(zhì)譜和16S rRNA測序等技術(shù)，使得可培養的人體細菌增加了幾百種，很多新菌種也通過(guò)培養組學(xué)方法被發(fā)現。

盡管如此，目前被發(fā)現的腸道微生物僅有1000多種，已知腸道微生物的種類(lèi)有限，具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的腸道微生物更是稀少?！耙簿褪钦f(shuō)，越到后面發(fā)現新菌種的可能性越來(lái)越小，難度也越來(lái)越大。新菌種的發(fā)現及其應用就是國與國之間，也是企業(yè)與企業(yè)之間的軍備競賽。企業(yè)擁有的新菌種越多并快速進(jìn)行專(zhuān)利保護，護城河也就越深?！笔Y先芝博士談到?！拔覀儾荒艿鹊綌的曛?，大多數的腸道細菌的應用都被其他國家的公司專(zhuān)利保護了，我們吃自己腸道的細菌都要給國外公司付專(zhuān)利費，那時(shí)就追悔莫及了?！?/span>

中國幅員遼闊，人口眾多，人們的飲食習慣、遺傳背景差異大，人群多樣性非常高，且樣本獲取成本也更低，“與國外比，中國在新菌種及其功能發(fā)現上具有得天獨厚的優(yōu)勢?！笔Y先芝博士表示。國內目前有多家公益性的菌種保藏機構，但在企業(yè)端，由于中國具備生物勘探能力、培養組學(xué)創(chuàng )新能力、微生物產(chǎn)業(yè)化背景的團隊非常稀缺，所以國內的微生物療法企業(yè)大都不會(huì )涉足新菌種發(fā)現和新菌種功能的專(zhuān)利保護這一領(lǐng)域，往往是通過(guò)購買(mǎi)外部菌種專(zhuān)利或者在國內申請保護范圍極窄的菌株專(zhuān)利的方式進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。

作為國內少有的平臺型微生物組的創(chuàng )新公司，慕恩生物一直致力于把領(lǐng)先培養組學(xué)技術(shù)和新菌種、新菌株功能的高通量篩選作為核心競爭力，從2015年成立之初就開(kāi)始構建自有菌種庫，投入了大量人力物力精力，將腸道菌群的培養組學(xué)做到了極致，可最大限度的分離、培養出有價(jià)值的菌種。

現在，慕恩生物已經(jīng)打造出了一個(gè)大規模、多樣性的微生物資源發(fā)掘中心，保存的菌株超過(guò)14萬(wàn)株，其中人體腸道細菌超過(guò)6萬(wàn)株。據Nature biotechnology最新文獻2統計，截止至2020年底，全球（其他機構）發(fā)現腸道細菌可培養物種為1332種，其中新物種為307種；慕恩生物發(fā)現腸道細菌可培養物種為1104種，新物種為318種，新物種數量比全球其他機構的總和還要多。

▲慕恩生物VS全球其他機構：可培養腸道細菌物種及新物種數量（2018-2020） | 圖源：慕恩生物

值得關(guān)注的是，慕恩生物在重要微生物菌株資源挖掘上積累了大量新物種，例如，在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬發(fā)現并保存了超12個(gè)新屬，31個(gè)新種。這意味著(zhù)，慕恩生物所掌握的微生物多樣性資源在全球都極具競爭力，同時(shí)這也是慕恩生物打贏(yíng)全球微生物療法軍備競賽的核心武器。

▲慕恩生物在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬獲得并保存的新屬和新種級菌株 | 圖源：慕恩生物

微生物療法將在近幾年迎來(lái)大爆發(fā)

微生物療法是近年生物學(xué)研究熱點(diǎn)，已經(jīng)成為新的研究和投資風(fēng)口。據統計，全球人類(lèi)微生物組治療市場(chǎng)預計將以63%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)，市場(chǎng)空間不斷增長(cháng)。預計2021年將誕生全球首個(gè)微生物藥物，微生物療法勢必會(huì )在最近幾年迎來(lái)大爆發(fā) 。

蔣先芝博士認為，微生物療法領(lǐng)域有四大趨勢。一是生物醫藥行業(yè)和投資機構對微生物療法的認知程度越來(lái)越高；二是適應癥會(huì )不斷拓展，從腸道疾病發(fā)展到腫瘤免疫、代謝疾病和神經(jīng)系統疾病等；三是生態(tài)圈逐漸完善，上游服務(wù)機構越來(lái)越多，已經(jīng)出現專(zhuān)門(mén)從事微生物療法的CRO和CDMO公司；四是對腸道菌群的研究越來(lái)越深入，從關(guān)聯(lián)分析、因果聯(lián)系，發(fā)展至分子層面的機制研究。

毫無(wú)疑問(wèn)，慕恩生物選擇的是一條極具前景的賽道，乘著(zhù)行業(yè)春風(fēng)，慕恩生物將擴大樣本采集來(lái)源，繼續豐富菌種庫多樣性和加速新菌種的功能篩選，積累重要的多組學(xué)數據，同時(shí)快速推進(jìn)旗下藥物研發(fā)管線(xiàn)?！拔覀冇行判拇蜈A(yíng)全球微生物療法軍備競賽，讓中國企業(yè)占據重要一席之地?！?/span>

參考資料：

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