附圖1? CDE官網(wǎng)批件截圖

肺前體細胞在肺組織再生方面公認具有強大的功能屬性。而特別令人矚目的是，本產(chǎn)品在前期備案臨床研究中已經(jīng)發(fā)現前體細胞移植治療帶來(lái)了肺彌散功能的改善及相關(guān)的臨床獲益。作為真正的全球“First-in-class”的細胞產(chǎn)品，該項目的啟動(dòng)在國內外呼吸醫學(xué)界引發(fā)強烈關(guān)注。

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再生醫學(xué)，奔赴“治愈“的星辰大海

眾所周知，再生醫學(xué)是目前許多損傷性、退行性疾病治療的最大“治愈”希望所在。2016年12月，美國FDA在修改“21世紀治愈法案（21st Century Cures Act）”的再生醫療條款時(shí)，為了加速創(chuàng )新再生療法的開(kāi)發(fā)和審批，特別制定了RMAT(Regenerative Medical Advanced Therapy)即“再生醫學(xué)先進(jìn)療法”這一快速通道制度。

RMAT可以是細胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人類(lèi)細胞及組織制品，或是其他包含了再生醫學(xué)技術(shù)制品的聯(lián)合療法。在研藥物要獲得RMAT資格認定，必須要有初步的臨床研究數據證明藥物在治療、延緩、逆轉或治愈嚴重或危及生命的疾病或是在未滿(mǎn)足醫療需求方面具有積極的結果。

獲得RMAT資格可同時(shí)享受FDA的突破性療法（Breakthrough Therapy designation）和快速通道(Fast Track)資格的所有優(yōu)惠政策，從而獲得FDA對于藥物有效開(kāi)發(fā)的密集指導，包括能夠與FDA資深管理人員早期互動(dòng)以討論替代或中間終點(diǎn)，支持加速審批和滿(mǎn)足審批后要求的潛在方法，潛在的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審查和其他加快開(kāi)發(fā)和審查的機會(huì )。

FDA平均每年收到約30項RMAT申請，其中大約三分之一的項目會(huì )獲得批準。目前FDA發(fā)放的總共60項RMAT中，包含血液/免疫系統（包括CAR-T產(chǎn)品）、皮膚、神經(jīng)肌肉、視覺(jué)系統等再生的產(chǎn)品，涉及的原材料包括成體干細胞、前體細胞、終末分化的細胞、生物材料和基因載體等。

諾華上市的 的 Kymriah (tisagenlecleucel) CAR-T產(chǎn)品即曾入選RMAT?？茲?Carsgen)的CAR-T產(chǎn)品CT053也曾獲得RMAT, 是中國首個(gè)獲得RMAT的細胞治療候選藥物。國際上值得關(guān)注的進(jìn)入II期及以后臨床階段的創(chuàng )新型前體細胞新產(chǎn)品包括基于腎前體細胞的腎臟再生產(chǎn)品(ProKidney)、基于神經(jīng)前體細胞的神經(jīng)再生產(chǎn)品（OPC1）等等。

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潛力無(wú)限的“種子”，帶來(lái)再生的希望

再生醫學(xué)的核心要素仍然是各類(lèi)作為“種子”的細胞——?細胞本身是獨立發(fā)揮作用的功能單元，同時(shí)細胞內可以裝載各類(lèi)基因治療產(chǎn)品，又或者也可以結合生物工程技術(shù)將細胞拼裝成為組織結構?？偟膩?lái)看，目前全球學(xué)界認可具有再生醫學(xué)潛力的細胞產(chǎn)品主要包括以下三大類(lèi)：

1）各類(lèi)成體組織來(lái)源的干細胞或前體細胞產(chǎn)品，例如造血干細胞、腎前體細胞、神經(jīng)前體細胞等——此類(lèi)細胞是目前歐美再生醫學(xué)上市藥品中的主流產(chǎn)品；

2）各類(lèi)終末分化的成熟細胞（經(jīng)過(guò)或不經(jīng)基因修飾），例如免疫細胞、成熟的肝實(shí)質(zhì)細胞、胰島細胞等。CAR修飾后的T細胞等具有再生和增強免疫系統的能力，故此也被FDA納入了RMAT中;

3) 胚胎干細胞或iPS細胞分化獲得的各類(lèi)細胞—— 此類(lèi)細胞具有較大的想象空間和應用前景，但由于其涉及技術(shù)復雜性和安全性風(fēng)險，監管要求較高，目前全球范圍內尚無(wú)產(chǎn)品獲批上市。

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國內再生醫學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)情況和歐美有較大的差異。目前在我國內通過(guò)NMPA默示許可開(kāi)展臨床試驗的細胞治療產(chǎn)品，絕大多數屬于CAR-T產(chǎn)品和間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell)產(chǎn)品。但事實(shí)上在美國已上市細胞藥品和RMAT產(chǎn)品中，間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品僅占很少的比例。

需要指出的是，間充質(zhì)干細胞療法除了用于軟骨關(guān)節修復的場(chǎng)景之外，通常并不是嚴格意義上的再生醫學(xué)技術(shù)。間充質(zhì)干細胞移植到體內之后，主要通過(guò)旁分泌因子調節免疫發(fā)揮作用，大多數情況下，并不直接通過(guò)組織再生機制來(lái)發(fā)揮其治療效果。此前業(yè)界傳言澳大利亞Mesoblast公司獲得RMAT的是“間充質(zhì)干細胞”產(chǎn)品，但其實(shí)則為間質(zhì)祖細胞(mesenchymal precursor cell)。另一家獲得RMAT的MultiStem公司的“間充質(zhì)干細胞”產(chǎn)品，則實(shí)為骨髓基質(zhì)細胞(Bone marrow-derived stromal cell)。根據上述兩家公司官方網(wǎng)站信息，他們的產(chǎn)品與間充質(zhì)干細胞相比存在根本性差異，從標記物到功能特征都有明顯區別。

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“專(zhuān)注+創(chuàng )新”，解決人類(lèi)重大健康需求

成立于2015年的吉美瑞生公司(英文名稱(chēng)”Regend Therapeutics”)是國內少有的專(zhuān)注于成體組織來(lái)源前體細胞的企業(yè)。其首個(gè)管線(xiàn)產(chǎn)品是REGEND001支氣管基底層細胞自體回輸制劑。這是一種前所未有的創(chuàng )新療法：每一批個(gè)體化制劑內包含約10^8個(gè)Krt5+活細胞，每個(gè)細胞都具有再生修復肺泡及支氣管上皮組織的功能。這些細胞將通過(guò)專(zhuān)利的保存運輸技術(shù)，從細胞工廠(chǎng)新鮮運送到醫療機構，用于氣道內植入，修復受損的患者肺臟組織結構。

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REGEND001于2020年首次被NMPA批準用于早、中期特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）治療（罕見(jiàn)?。?；2021年又獲批新增適應癥，用于彌散功能障礙的慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）。除REGEND001之外，公司的其它多個(gè)肺、腎前體細胞的管線(xiàn)也處于IND申報或準備階段（附圖2）。

附圖2??圖片來(lái)源：吉美瑞生官網(wǎng)?(regend.cn)

吉美瑞生創(chuàng )始人兼首席科學(xué)家、同濟大學(xué)醫學(xué)院左為教授早年在清華大學(xué)陳曄光院士實(shí)驗室攻讀博士期間，即從事造血干細胞與信號轉導方面的研究。在美國博士后期間又在iPS細胞方面多有涉足。而從2012年開(kāi)始的近十年間，他將更多的精力聚焦于呼吸系統和腎臟系統的干細胞/前體細胞的基礎和轉化醫學(xué)研究方面。其核心技術(shù)R-CloneTM師承哈佛大學(xué)Howard Green教授（美國科學(xué)院院士）及Frank McKeon教授，與歐盟首個(gè)上市的再生醫學(xué)產(chǎn)品Holoclar的研發(fā)團隊師出同宗。

左為教授在海外工作期間于2015年在《Nature》上發(fā)表突破性研究工作成果，首次鑒定到位于支氣管上皮基底層的肺前體細胞，其特異地表達Krt5/p63基因標志物，可在動(dòng)物體內修復支氣管和肺泡結構損傷，作為新一代“種子”細胞治療退行性呼吸系統疾病具有廣闊的應用前景?；貒髨F隊繼續深入研究，陸續發(fā)表一系列工作成果，成果入選2018年度中國醫藥生物技術(shù)年度十大進(jìn)展。左為個(gè)人也當選中國國家刊物《人民畫(huà)報》（海外版）中國2018年度十大創(chuàng )新先鋒(Innovation Pioneer)。

細胞和基因治療，未來(lái)觸手可及

目前，新藥發(fā)現與開(kāi)發(fā)已從小分子化學(xué)藥物、大分子生物技術(shù)藥物穩步邁向細胞與基因治療(CGT)時(shí)代。過(guò)去的短短幾年時(shí)間里，細胞與基因治療在化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）實(shí)施、商業(yè)化運行、技術(shù)革新和法規監管等方面，均取得了遠超人們預期的長(cháng)足進(jìn)步，有力的推動(dòng)了行業(yè)的持續健康發(fā)展。左為教授指出：“吉美瑞生獨有的R-CloneTM專(zhuān)利技術(shù)平臺是干細胞/前體細胞擴增方法革命性的突破，在CMC方面具有全球領(lǐng)先優(yōu)勢。下一步，結合R-CloneTM平臺和基因工程技術(shù)，我們正在致力于利用基因技術(shù)幫助患者獲得‘增強’的器官功能，例如具有超強抗感染能力的肺臟和具有超強造血能力的腎臟等。這是一個(gè)水草豐美的領(lǐng)域，未來(lái)發(fā)展的空間幾乎是無(wú)限的?！?/span>

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臨床試驗項目總PI，廣州呼吸健康研究院副院長(cháng)，中華醫學(xué)會(huì )呼吸病學(xué)分會(huì )副主任委員李時(shí)悅教授在早在2020年的中華醫學(xué)會(huì )呼吸病學(xué)分會(huì )大會(huì )報告上，即詳細介紹了肺前體細胞治療呼吸系統疾病的原理，并發(fā)布了早期備案臨床的研究數據。李時(shí)悅教授提出：慢阻肺(COPD)作為困擾人類(lèi)健康的重大疾病，目前國內有接近一億人群。該產(chǎn)品的創(chuàng )新性很強，有望解決肺臟結構損傷這一重大問(wèn)題。

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吉美瑞生醫療副總裁David Huang博士曾在阿斯利康等跨國藥企任管理職位，更早前曾在國內頂級三甲醫院呼吸內科擔任副主任醫師。談及產(chǎn)品未來(lái)上市的前景，Huang博士表示：在過(guò)去5年開(kāi)展多個(gè)備案臨床研究中，項目組對REGEND系列肺前體細胞進(jìn)行了安全性和有效性的初步探索，數據分析結果令人振奮，總體上在現有呼吸系統疾病的規范治療基礎上，針對彌散功能障礙的患者人群采用肺前體細胞移植治療，全受試者人群治療的總體有效率高達80%左右，表現在肺功能通氣+彌散總體改善的同時(shí)，伴隨生活質(zhì)量和活動(dòng)耐力的提高。也正是基于前期堅實(shí)的研究數據，兩年內已經(jīng)獲得特發(fā)性肺纖維化和慢性阻塞性肺病的兩張注冊臨床批件。接下來(lái)會(huì )結合細胞產(chǎn)品的特點(diǎn)與優(yōu)勢，對更多疾病相關(guān)的終點(diǎn)進(jìn)行深入探索，包括但不限于全因死亡率、急性加重、肺功能進(jìn)程改變等等。

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如今，中國再生醫學(xué)事業(yè)已經(jīng)開(kāi)始蓬勃啟動(dòng)，也有一批行業(yè)龍頭正在誕生或即將誕生。讓我們期待中國的再生醫學(xué)事業(yè)發(fā)展能更進(jìn)一步，希望不遠的將來(lái)有更多真正惠及患者的國內首創(chuàng )新藥上市。