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公司發(fā)展 | 著(zhù)眼靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)模擬,「予路乾行」要用AI推進(jìn)新藥研發(fā)

關(guān)于靶向藥物的研發(fā),其難點(diǎn)不僅在于選取疾病相關(guān)信號通路中的目標蛋白,更在于針對目標蛋白在生理環(huán)境下的構象變化過(guò)程中選取適宜的分子構象,并找到有效的結合位點(diǎn)設計具有針對性的藥物分子結構。對于新靶點(diǎn)的探索中,藥學(xué)家與生物學(xué)家往往需要綜合應用多種實(shí)驗手段,從不同的角度與方向探索相應靶點(diǎn)蛋白的分子結構特征與生物學(xué)機理,從而篩選并設計相應的藥物分子。?


近年來(lái),隨著(zhù)計算機藥物設計技術(shù)硬件水平的高速發(fā)展和算法的優(yōu)化,AI在藥物研發(fā)管線(xiàn)的諸多流程環(huán)節中,從數年前的邊緣輔助角色逐漸轉變?yōu)橹饕巧?,結合了結構生物學(xué)及分子動(dòng)力學(xué)運算工具的方法流程,逐漸在針對全新靶點(diǎn)的藥物發(fā)現領(lǐng)域發(fā)揮出至關(guān)重要的推動(dòng)力。


公司發(fā)展 | 著(zhù)眼靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)模擬,「予路乾行」要用AI推進(jìn)新藥研發(fā)

利用量子力學(xué)計算獲得對于小分子片段數據庫的高精度能量數據,結合分子動(dòng)力學(xué)模擬對大分子體系的自由能面進(jìn)行多層學(xué)習,建立基于人工智能模型的分子模擬及自由能分析算法。

蘇州予路乾行生物科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱(chēng):予路乾行)即定位于一家以分子模擬與建模技術(shù)驅動(dòng)新藥研發(fā)的技術(shù)型企業(yè),它于2021年由鄭錚博士創(chuàng )辦。后者長(cháng)年專(zhuān)注于與人工智能算法相結合的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究,所主導開(kāi)發(fā)軟件產(chǎn)品Movable Type Package為包括美國德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心、葛蘭素史克公司、DeepCure研究機構與生物醫藥企業(yè)廣泛使用。


予路乾行的研發(fā)思路是將人工智能算法與大規模分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)(Large-Scale Molecular Dynamics)相結合,通過(guò)大量學(xué)習分子的動(dòng)力學(xué)特征及自由能面的映射關(guān)系,結合基于機器學(xué)習的分子力場(chǎng)模型(Machine Learning-based Force Field)對復雜大分子進(jìn)行高效模擬,從而精確還原靶點(diǎn)蛋白在生理過(guò)程中的構象變化并在動(dòng)態(tài)結構模擬中捕捉與其功能相關(guān)的關(guān)鍵結合位點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選及結構優(yōu)化。


而采用AI技術(shù)結合分子動(dòng)態(tài)模擬的運算流程,可以彌補傳統的AI藥物設計算法中大量依賴(lài)分子的單一構象形態(tài)特征或更為抽象的基因/氨基酸序列特征造成的信息缺失。


公司發(fā)展 | 著(zhù)眼靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)模擬,「予路乾行」要用AI推進(jìn)新藥研發(fā)

靶點(diǎn)蛋白質(zhì)分子構象隨生理過(guò)程發(fā)生形態(tài)變化,利用分子構象變化過(guò)程中呈現出的不同優(yōu)勢構象進(jìn)行藥物分子設計,是靶向藥物研發(fā)的新方向。圖中顯示的是6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖磷酸酶3蛋白(PFKFB3)中兩個(gè)重要的氨基酸殘基在500?納秒時(shí)間尺度上發(fā)生的顯著(zhù)構象改變。PFKFB3是糖酵解通路中的上游蛋白,與腫瘤細胞的快速增殖息息相關(guān)。??


發(fā)展到現在,予路乾行正在推進(jìn)與國內外多家藥企及生物科技公司的藥物共同研發(fā)項目,目前已有7條在研合作管線(xiàn)推進(jìn)中。


其中值得關(guān)注的是,予路乾行在與北京鞍石生物科技有限責任公司的合作中,通過(guò)采用高精度分子模擬技術(shù),從動(dòng)力學(xué)及熱力學(xué)兩方面對藥物的體外活性及代謝過(guò)程進(jìn)行全面評估,在一年內即助推一款針對非小細胞肺癌的靶向藥物進(jìn)入了臨床試驗階段,更與臨床試驗所在醫院相關(guān)團隊共同探索該試驗性藥物在更廣泛的突變靶點(diǎn)類(lèi)型中的推廣可能性。


另外,從今年開(kāi)始,予路乾行還與南京瑞初醫藥有限公司展開(kāi)合作,雙方就3款CNS類(lèi)藥物的從頭研發(fā)項目簽訂了總金額達數千萬(wàn)元的合作協(xié)議,目前已取得了初步成果。?據悉,予路乾行目前已初步完成在國際化市場(chǎng)拓展及公司核心研發(fā)團隊資源儲備,這將為公司在融入國際新藥研發(fā)體系及國內外市場(chǎng)拓展等方面奠定基礎。