對新靶點(diǎn)的渴望，對新技術(shù)的追求，對患者的同理心，這三種純潔但無(wú)比強烈的激情支配著(zhù)新藥研發(fā)工作者的一生?！袄硐牒苊篮?，現實(shí)很骨感”，藥物研發(fā)是一個(gè)復雜的系統工程，僅靠某一點(diǎn)優(yōu)勢很難被市場(chǎng)完全認可。以小分子藥物研發(fā)為例，KRAS、Claudin18.2以及PROTAC等相關(guān)靶點(diǎn)的布局開(kāi)始白熱化。如果僅從靶點(diǎn)角度角逐，就能成就真正意義上的First in class嗎？抓住了最前沿靶點(diǎn)并設計出最優(yōu)分子之后，就一定能做出療效最佳的藥物嗎？“在口服固體小分子新藥研發(fā)領(lǐng)域，從最優(yōu)分子到最佳晶型再到最好制劑，這是循序漸進(jìn)的，并且這三個(gè)步驟是在做乘法。其中任何一個(gè)步驟掉鏈子了，都不太可能成為First in class或者Best in class?！本г扑幬锒麻L(cháng)陳敏華博士在接受醫藥魔方采訪(fǎng)時(shí)表示。陳敏華博士，晶云藥物聯(lián)合創(chuàng )始人/董事長(cháng)。北京大學(xué)化學(xué)本科，美國羅格斯大學(xué)化學(xué)博士，國家級重大人才工程專(zhuān)家；20年制藥領(lǐng)域研發(fā)及管理經(jīng)驗；曾在美國默克從事藥物研發(fā)，經(jīng)歷并熟悉新藥從臨床前期研發(fā)到上市所有階段；專(zhuān)長(cháng)固相表征、多晶型和共晶型篩選、手性分子結晶拆分和藥物傳輸中納米工程的應用。
晶云藥物在晶型研究領(lǐng)域扎根了11年，服務(wù)了800多家客戶(hù)，提供了1500多個(gè)晶型研究技術(shù)方案，在此過(guò)程中發(fā)現“高水平的制劑CDMO”是創(chuàng )新藥客戶(hù)的痛點(diǎn)之一?；诖?，該公司順勢創(chuàng )立子品牌“晶云星空”。歷經(jīng)10個(gè)月的籌備，晶云星空于今年4月以制劑CDMO身份正式對外運營(yíng)。一家晶型研究CRO為何要殺入看似已經(jīng)“紅?！钡腃DMO領(lǐng)域？
陳敏華認為，一家企業(yè)剛開(kāi)始做A，不代表永遠只做A。在把A做到極致且時(shí)機成熟時(shí)，可以走向產(chǎn)業(yè)鏈上更下游的B，甚至是從B走到C，并將這種極致延伸下去。他希望團隊繼續發(fā)揮和傳承在晶型研究領(lǐng)域的死磕精神，將晶云星空打造成業(yè)內最優(yōu)秀的小分子創(chuàng )新藥制劑CDMO之一, 為創(chuàng )新藥企業(yè)提供高水平的制劑CDMO服務(wù)。
小編：創(chuàng )業(yè)時(shí)怎么考慮從晶型研究服務(wù)這個(gè)角度著(zhù)手布局的？陳敏華博士：大多數人會(huì )基于他對某個(gè)領(lǐng)域的認知和積累選擇創(chuàng )業(yè)，我也不例外。這可能與我在北大讀書(shū)期間就曾創(chuàng )過(guò)業(yè)的經(jīng)歷相關(guān)，也可能與我是浙江人（骨子里有一種創(chuàng )業(yè)基因）有一定關(guān)聯(lián)，但我想這不是必要原因。主要是因為我們幾位創(chuàng )始人都曾在默沙東（美國默克）負責過(guò)從臨床前到商業(yè)化的新藥開(kāi)發(fā)，特別是在晶型研究領(lǐng)域，大家有足夠的技術(shù)和經(jīng)驗，并且意識到這在當時(shí)的業(yè)內具備足夠的競爭力和吸引力。在美國默克研發(fā)部門(mén)工作的8年時(shí)間里，我主要從事藥物的固態(tài)表征、原料藥晶型的選擇開(kāi)發(fā)和藥物結晶工藝的優(yōu)化和放大等工作。默沙東當時(shí)一部分項目是完全自研，也會(huì )外包一部分。就是在這樣日復一日的項目積累和鍛煉中，我和幾個(gè)同事逐漸發(fā)現，外包出去做出來(lái)的研發(fā)質(zhì)量與我們內部團隊的研究還是存在一些差距。所以我們就設想：有沒(méi)有可能將這種扎實(shí)的技術(shù)能力轉化為一種對外服務(wù)的能力？時(shí)機成熟便一拍即合創(chuàng )立了晶云藥物（Crystal Pharmatech）。正如“開(kāi)弓沒(méi)有回頭箭”，創(chuàng )業(yè)是沒(méi)有回頭路的。一旦選擇創(chuàng )業(yè)，意味著(zhù)創(chuàng )業(yè)者就要做好一直在路上的準備。小編：所以說(shuō)當時(shí)主要是利用創(chuàng )始團隊在國際藥企的光環(huán)？陳敏華博士：默沙東的光環(huán)確實(shí)能給一個(gè)人的事業(yè)帶來(lái)諸多幫助。但是在商業(yè)的世界里，尊重商業(yè)規則（高效執行、及時(shí)交付、嚴格的知識產(chǎn)權保護等等）以及“在商言商”都是非常重要且必要的?！耙詽M(mǎn)足客戶(hù)需求為導向，幫客戶(hù)解決難題”，這是商業(yè)世界的通行法則。在過(guò)去11年里，晶云藥物通過(guò)高質(zhì)高效的專(zhuān)業(yè)服務(wù)，與全球超過(guò)800家制藥企業(yè)建立合作，為1500多個(gè)新藥化合物提供了藥物晶型研發(fā)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)方案。在中國新藥研發(fā)數量排名前20的公司中，有17家是晶云的客戶(hù)，占比85%。在全球排名前10的制藥公司中，有7家和晶云在晶型研發(fā)領(lǐng)域展開(kāi)了合作。創(chuàng )業(yè)最重要的能力，是讓別人（包括客戶(hù)和投資者）持續信任的能力。如果只是想著(zhù)靠老東家來(lái)背書(shū)，而不是從實(shí)力上幫助客戶(hù)，別人最多只可能信任你一次。因為即便是大藥企出來(lái)的，如果不能做到按時(shí)高質(zhì)交付項目，不能信守對客戶(hù)的承諾，想持續獲得對方信任是非常困難的。于是問(wèn)題來(lái)了：如何獲取客戶(hù)的持續信任？個(gè)人認為，那就是得在開(kāi)展新業(yè)務(wù)時(shí)，能夠一如既往地為客戶(hù)提供一致可預期的高質(zhì)量服務(wù)。回到公司發(fā)展戰略，我們在晶型研究領(lǐng)域扎根了11年，服務(wù)過(guò)程中了解到“高水平的制劑CDMO”是客戶(hù)在下一步開(kāi)發(fā)過(guò)程中的痛點(diǎn)，而團隊對藥物理化性質(zhì)的深入理解，恰恰是制定最優(yōu)制劑策略并開(kāi)發(fā)出高質(zhì)量制劑的基石。這也是“我們?yōu)楹我獮閯?chuàng )新藥企業(yè)提供以技術(shù)驅動(dòng)的高水平制劑CDMO服務(wù)?”的出發(fā)點(diǎn)。小編：因此拓展制劑CDMO業(yè)務(wù)，其實(shí)是一脈相承的？陳敏華博士：的確如此。我們是站在已有“晶型研究”基礎上繼續進(jìn)化。所有偉大的企業(yè)，都是需要不斷地去進(jìn)化。作為資源有限的創(chuàng )業(yè)公司，想要贏(yíng)得客戶(hù)的信任，首先需要挑選自身擅長(cháng)的領(lǐng)域，用10倍精力去打磨，并努力成為該領(lǐng)域的隱形冠軍。因為只有這樣，你的組織能力才得到了驗證。至于公司有沒(méi)有繼續進(jìn)化的能力，那就取決于你在做A的時(shí)候，到底能不能做得與眾不同？比如在細分領(lǐng)域把技術(shù)水平做到最高、把客戶(hù)口碑做到最好，在市場(chǎng)上形成獨特地位，并沉淀出做到極致的體系和方法論。企業(yè)在市場(chǎng)具備競爭優(yōu)勢的前提，首先是要證明在某個(gè)細分領(lǐng)域能做到最厲害。當把A做到極致且時(shí)機成熟時(shí)，你就有更好的基礎和能力從A走到B，從B走到C，并且把B和C做到跟A一樣的極致。從剛開(kāi)始創(chuàng )業(yè)的時(shí)候，我們就定位成為客戶(hù)的 “大腦”，而不是“手腳”，對晶云星空的期望亦是如此。如果只是做“手腳”，其實(shí)是很容易被取代的。小編：能否舉例晶云是如何努力成為客戶(hù)的“大腦”的？陳敏華：研究藥物晶型需要有良好的理論基礎、技術(shù)訓練和經(jīng)驗積累，即便是有些專(zhuān)門(mén)從事晶型研究的人員，對晶型研究的認識和水平也需要不斷提高。我們在為客戶(hù)提供晶型研究服務(wù)的時(shí)候，不僅提供實(shí)驗得出來(lái)的數據，還會(huì )給客戶(hù)提出下一步開(kāi)發(fā)的具體方向和建議，比如如何選擇出最優(yōu)晶型，并基于晶型的理化性質(zhì)，如何進(jìn)行制劑開(kāi)發(fā)等等。針對藥物不同的開(kāi)發(fā)階段，晶型篩選與評價(jià)的側重和目的也有所不同。一般來(lái)說(shuō)，臨床前候選化合物階段對晶型研究得越透徹，該化合物的晶型在后期開(kāi)發(fā)中因不穩定而發(fā)生轉變的概率就越小，從而也可以將因晶型或制劑可開(kāi)發(fā)性導致的失敗風(fēng)險降到最低。新藥研發(fā)是一個(gè)分工極為明確的長(cháng)鏈條行業(yè)。如果分子設計錯了那就意味著(zhù)“死刑”，但即便分子設計對了，也并不表示就能成功。只有當藥物化學(xué)家設計出最優(yōu)的分子，晶型研究者設計出最佳的晶型，制劑研究者設計出最合適的制劑，把每個(gè)環(huán)節都做到最好，最終的藥品才能在市場(chǎng)上具備競爭力。舉個(gè)例子：如果藥物化學(xué)家設計的分子是“難溶性”的，晶云藥物就會(huì )從晶型角度，考慮如何通過(guò)成鹽或共晶將溶解度和生物利用度大幅度提高幾倍。同時(shí)，晶云星空會(huì )從制劑的角度，研究如何進(jìn)一步通過(guò)制劑手段將生物利用度提高幾倍。這樣“幾倍乘以幾倍”的實(shí)踐途徑，就是我們?yōu)榭蛻?hù)提供的一種晶型和制劑有效整合的解決方案。不變的內核：旨在更好地滿(mǎn)足客戶(hù)需求FDA在2021年共批準23款口服固體制劑小分子新藥，其中有16款產(chǎn)品已經(jīng)布局了晶型專(zhuān)利，占所有口服固體制劑小分子新藥的70%。值得注意的是，超過(guò)90%晶型專(zhuān)利過(guò)期日均晚于化合物專(zhuān)利過(guò)期日，有5款產(chǎn)品的時(shí)間差在6年以上，這大幅延長(cháng)了創(chuàng )新藥專(zhuān)利保護期并提升了其商業(yè)價(jià)值。由此推測晶型布局將越來(lái)越受到業(yè)內重視，而晶云團隊也是基于對該領(lǐng)域的認知和預判，打造以技術(shù)驅動(dòng)而不是傳統一體化的CRO/CDMO。并從人才、技術(shù)、平臺以及體系等多個(gè)維度，全力支持本土創(chuàng )新藥企業(yè)的國際化開(kāi)發(fā)策略。小編：從晶型研究切入到制劑CDMO賽道的邏輯是什么？陳敏華博士：我們從晶型研究業(yè)務(wù)切入到制劑CDMO業(yè)務(wù)，底層有一個(gè)基本的邏輯：將新藥研發(fā)的MMM（Molecule-Material-Medicine，分子-材料-藥品）原則運用到極致，即串起“分子-材料-藥品”這根線(xiàn)，將新藥研發(fā)的任務(wù)拆解為以下三個(gè)步驟：第一步，是深入了解新藥分子，包括它的結構式、物理化學(xué)特性。
第二步，是了解材料，包括原料藥分子形成的晶型、晶型的理化性質(zhì)、輔料、包材以及原料藥和它們的相互作用。
第三步，是我們產(chǎn)品的制劑配方和工藝設計以及質(zhì)量控制，包括制劑的穩定性、制劑工藝穩健性、產(chǎn)品規格、設計空間以及包裝等。
第一步和第二步的主要工作都是晶云現有的晶型研究，材料科學(xué)和臨床前處方研究能力所包含的，可以說(shuō)是制劑開(kāi)發(fā)的基石。因為在第一步和第二步打下了扎實(shí)基礎，你也可以理解為“導航系統”，這是很多沒(méi)有經(jīng)歷這兩步的制劑CDMO公司夢(mèng)寐以求的。因此從分子、晶型飛向制劑的星空，就成了我們順理成章的選擇。小編：“星空”是寓意想象空間無(wú)限么？有沒(méi)有想過(guò)把晶云星空做成什么樣？陳敏華博士：晶云的“晶”是晶體，晶云的“云”是無(wú)定形，晶云首先包含這一層含義：晶云專(zhuān)注深耕于藥物的固體形態(tài)研究，并將它做到最好。星空有兩層含義：第一層是腳踏實(shí)地，仰望星空，進(jìn)入到新的業(yè)務(wù)板塊，我們要腳踏實(shí)地，夯實(shí)新的基礎，同時(shí)也要懷有大的夢(mèng)想，敢于做夢(mèng)才能激發(fā)創(chuàng )新靈感，誕生無(wú)限可能; 另外一層是在我們所從事的這塊領(lǐng)域要全力以赴，爭取早日成為天空中最閃亮的那顆星星。如前所述，晶云星空的目標不是去做一個(gè)普通的CDMO， 而是成為業(yè)內以技術(shù)驅動(dòng)為領(lǐng)先優(yōu)勢的小分子創(chuàng )新藥制劑CDMO。通過(guò)11年來(lái)打下的扎實(shí)基礎和10個(gè)多月來(lái)的梳理，我們秉承“分子-材料-藥品”為核心的高效研發(fā)策略，建立以沖壓模擬為基礎的常規制劑平臺，同時(shí)把無(wú)定形固體分散制劑和兒童微片作為突出的特色來(lái)打造。無(wú)定形固體分散制劑技術(shù)最核心的技術(shù)難點(diǎn)之一就是如何保持無(wú)定形在制劑中的穩定性，而這一點(diǎn)恰恰是晶云過(guò)去11年來(lái)晶型和無(wú)定形研究的經(jīng)驗所在。國家正在大力鼓勵藥企進(jìn)行兒童藥物的研發(fā)，晶云星空有一支在微片技術(shù)領(lǐng)域經(jīng)驗豐富的團隊，我堅信他們一定會(huì )為中國兒童用藥的發(fā)展貢獻力量。小編：晶云星空有哪些具體優(yōu)勢？擬重點(diǎn)服務(wù)哪些類(lèi)型的客戶(hù)？陳敏華博士：核心團隊主要由在美國默克、輝瑞等跨國創(chuàng )新藥企有豐富制劑研發(fā)生產(chǎn)，分析化學(xué)及GMP質(zhì)量管理經(jīng)驗的人才組成，擁有在跨國創(chuàng )新藥企平均超過(guò)20年的制劑開(kāi)發(fā)和管理經(jīng)驗，主導超過(guò)100種創(chuàng )新藥的制劑研發(fā)和30多個(gè)創(chuàng )新藥的制劑商業(yè)化。目前主要專(zhuān)注于3大制劑技術(shù)平臺：以沖壓模擬為基礎的常規制劑，以噴霧干燥和熱熔擠出為核心的難溶藥物制劑，和以微片為主導的兒童制劑。正如前面說(shuō)的，一定要成為客戶(hù)的“大腦”。依托已有的晶型研究、材料科學(xué)和臨床前處方研究能力，我們希望成為創(chuàng )新藥企業(yè)尤其是Biotech在制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域的合作伙伴及內部專(zhuān)家，幫助創(chuàng )新藥客戶(hù)制定最優(yōu)的晶型研究和制劑開(kāi)發(fā)策略。我也相信，無(wú)論是從核心團隊的組成，還是技術(shù)和平臺能力，晶云星空是有能力讓Biotech客戶(hù)享受到國際領(lǐng)先創(chuàng )新藥公司一樣的制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)及質(zhì)量體系；并且也能根據Biotech的業(yè)務(wù)需求，建立最佳的流程體系，快速高效地支持Biotech客戶(hù)將項目推動(dòng)到不同階段，并不斷陪伴他們從臨床前走到臨床及最后的商業(yè)化。未來(lái)趨勢：用技術(shù)驅動(dòng)筑高CXO的壁壘當創(chuàng )新藥進(jìn)入臨床后期和商業(yè)化階段，出于法規、成本、供應鏈穩定等方面考慮，不傾向于更換服務(wù)供應商。從事早期開(kāi)發(fā)的CRO公司為了增加客戶(hù)粘性，進(jìn)一步拓寬產(chǎn)業(yè)鏈，加碼CDMO是水到渠成。行業(yè)普遍認為，對于Biotech公司，最大的資產(chǎn)是Pipeline，而不是固定資產(chǎn)，因為即便Biotech考慮自建廠(chǎng)房，也無(wú)法忽略維護GMP工廠(chǎng)的成本和專(zhuān)業(yè)團隊組建的挑戰。未來(lái)制劑CDMO的競爭，將不是產(chǎn)能競爭，而是技術(shù)競爭，用技術(shù)驅動(dòng)，才能筑建CXO真正的高壁壘，并開(kāi)創(chuàng )一片新藍海。小編：有觀(guān)點(diǎn)認為CXO賽道競爭越來(lái)越激烈，想脫穎而出充滿(mǎn)挑戰，您怎么看？陳敏華博士：做科學(xué)的都知道“大道至樸”的原則，越看似簡(jiǎn)單和樸實(shí)的東西越難，要想做到，不僅僅依靠豐富的經(jīng)驗和大量的試驗，而且需要借助工程化的數學(xué)、材料力學(xué)和熱力學(xué)模擬和藥理PKPD模型的手段。創(chuàng )新藥制劑追求的是樸實(shí)無(wú)華，要滿(mǎn)足生物有效，工藝和產(chǎn)品質(zhì)量穩定，容易放大和工業(yè)化等要求，同時(shí)注重速度和效率。作為一家制劑CDMO，我們團隊具有扎實(shí)的制劑理論基礎和實(shí)戰經(jīng)驗，注重D（development，開(kāi)發(fā)）和M（manufacture，生產(chǎn)）的緊密結合，并始終依托“分子-材料-藥品”的策略，以科學(xué)為主導，為客戶(hù)設計出最有效而又簡(jiǎn)單樸實(shí)的制劑配方和工藝，力求在口服制劑領(lǐng)域深耕，做到最好。我們堅信，CXO服務(wù)延伸，始終不變的是技術(shù)驅動(dòng)。只有在技術(shù)上做到極致，才有可能成為某個(gè)細分領(lǐng)域的隱形冠軍。小編：怎么看待CDMO行業(yè)的未來(lái)走勢與發(fā)展？陳敏華博士：未來(lái)的CDMO，不是簡(jiǎn)單的“外包”，而是要成為客戶(hù)的“大腦”，或者說(shuō)是客戶(hù)的內部專(zhuān)家。小分子能夠解決大部分患者的需求，也是技術(shù)發(fā)展最成熟的，但成熟并不意味著(zhù)市場(chǎng)會(huì )萎縮。CDMO企業(yè)，如果僅僅依靠傳統的“產(chǎn)能驅動(dòng)”和“環(huán)保驅動(dòng)”，是很難在日益成熟且充分競爭的市場(chǎng)里深度綁定客戶(hù)，并存活下來(lái)。我國化學(xué)工業(yè)發(fā)展成熟，中間體和原料藥的CDMO公司具有世界競爭力，但能夠獲得國際認可的制劑CDMO公司還是比較欠缺的。中國創(chuàng )新藥的出海國際化，面臨的是全產(chǎn)業(yè)鏈上細分領(lǐng)域差異化的創(chuàng )新競爭。中國的藥物開(kāi)發(fā)工作者開(kāi)始有了找到原創(chuàng )靶點(diǎn)以及設計新分子的能力，那后續的各項能力是否與國際化夢(mèng)想匹配？陳敏華博士：正因為制劑CDMO不是一個(gè)產(chǎn)能驅動(dòng)的業(yè)務(wù)，而是一個(gè)技術(shù)和體系驅動(dòng)的業(yè)務(wù)，所以晶云星空會(huì )不遺余力地將制劑開(kāi)發(fā)的技術(shù)能力及制劑生產(chǎn)的GMP體系做到全球最好。只有這樣，才能讓創(chuàng )新藥選擇最佳的制劑策略并落地，直到最后商業(yè)化上市。作為產(chǎn)業(yè)鏈上的參與者，我們首先希望客戶(hù)的分子設計是對的，然后我們把晶型設計最優(yōu)，緊跟著(zhù)制定最合適的制劑開(kāi)發(fā)策略并提供最優(yōu)質(zhì)的制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，這是我們想去做的。所以晶云星空從籌備到運營(yíng)，始終圍繞兩件事展開(kāi)：一是不斷挖掘創(chuàng )新藥客戶(hù)在制劑開(kāi)發(fā)上的痛點(diǎn)，并幫他們找到解決方案；二是打造出這個(gè)領(lǐng)域的頂尖團隊，通過(guò)技術(shù)驅動(dòng)在制劑CDMO領(lǐng)域打開(kāi)一片新的藍海。