目前內分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑已成為晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的標準一線(xiàn)治療方案。然而，原發(fā)性耐藥或獲得性耐藥是患者和醫生不得不面對的臨床難題。目前，臨床上仍然缺乏可以有效預測患者能否從內分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療中獲益的分子標志物。美國華盛頓大學(xué)聯(lián)合慧渡醫療利用液態(tài)活檢技術(shù)，發(fā)現基于血漿游離DNA（ctDNA）的基因組標志物或可用于鑒別那些可能無(wú)法從內分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療中獲益的乳腺癌患者，并在治療過(guò)程中對患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監控，及早發(fā)現患者的耐藥進(jìn)展。該研究成果已于近日發(fā)表在國際知名腫瘤期刊Clinical Cancer Research上。
NCT03007979是在美國華盛頓大學(xué)藥學(xué)院和內布拉斯加大學(xué)醫學(xué)中心開(kāi)展的一項 II 期臨床研究，研究目的是評估哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑或氟維司群治療用于HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的一線(xiàn)或二線(xiàn)治療的療效和安全性。本研究回顧性地分析了54例來(lái)自NCT03007979研究的患者，其中29例患者在哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑或氟維司群治療后發(fā)生了疾病進(jìn)展。研究采集CDK4/6抑制劑用藥不同時(shí)間點(diǎn)（分別在C1D15、C2D1、C4D1、C7D1等時(shí)間點(diǎn)，以及疾病進(jìn)展期）的患者血漿樣本，使用慧渡醫療自主研發(fā)的PredicineCNB?分析患者在不同時(shí)間點(diǎn)的血漿樣本拷貝變異負荷（bCNB）情況；采用增強型血漿全外顯子檢測產(chǎn)品PredicineWES+?分別分析基線(xiàn)和疾病進(jìn)展時(shí)ctDNA的突變情況及血漿腫瘤突變負荷（bTMB），具體流程及各時(shí)間點(diǎn)的納入樣本數如圖所示。
最終，50例患者的基線(xiàn)樣本測序質(zhì)控合格。PredicineWES+?分析發(fā)現基線(xiàn)樣本的中位bTMB為1.85，疾病在6個(gè)月內進(jìn)展的患者（N=10）的基線(xiàn)bTMB顯著(zhù)高于臨床獲益的患者（N=40，8.90突變/Mbp vs 1.63突變/Mbp）?；€(xiàn)檢出ESR1、PIK3CA、CDH1或USH2A基因突變的患者的bTMB也顯著(zhù)高于野生型患者的bTMB。值得注意的是，當分別以中位、第三四分位數bTMB值和10突變/Mbp為閾值時(shí)，基線(xiàn)bTMB高的患者的PFS顯著(zhù)短于bTMB低的患者（HR=2.62，P=0.011）。同時(shí)研究者使用慧渡醫療的600基因檢測產(chǎn)品PredicineATLAS?和152基因檢測產(chǎn)品PredicineCARE?，分別分析了基線(xiàn)樣本的bTMB，結果發(fā)現PredicineWES+?得到的bTMB值與PredicineATLAS?（R=0.98）和PredicineCARE?（R=0.93）分析得到的bTMB值高度相關(guān)。在50例基線(xiàn)樣本中，最常見(jiàn)的突變依次是PIK3CA（45%）、TP53（31%）、ESR1（20%）等，并且攜帶RB1、CCNE2和USH2A基因突變與患者的PFS短相關(guān)。而在28例發(fā)生進(jìn)展的患者中，PIK3CA（54%）、TP53（39%）、AKT3（32%）是這些患者的基線(xiàn)樣本中突變頻率最高的基因，而TP53（50%）、PIK3CA（43%）、RB1（36%）則是進(jìn)展后的樣本中突變頻率最高的基因。RB1基因在疾病進(jìn)展樣本中的頻率顯著(zhù)高于在基線(xiàn)樣本中的頻率（36% vs 14%，P=0.04）。
研究者還利用PredicineWES+?分析了50例患者基線(xiàn)樣本的單堿基替換（SBS）特征，他們發(fā)現僅在高bTMB患者（5/13）中觀(guān)察到經(jīng)典APOBEC突變SBS2和SBS13，存在經(jīng)典APOBEC突變的患者的bTMB（34.8 MBp）顯著(zhù)高于存在非經(jīng)典APOBEC突變的患者的bTMB（1.7 MBp）。對不同時(shí)間點(diǎn)的樣本進(jìn)行bCNB分析顯示基線(xiàn)樣本的中位bCNB得分是9.36，疾病在6個(gè)月內進(jìn)展的患者的基線(xiàn)bCNB顯著(zhù)高于臨床獲益的患者，并且bCNB>5.6的患者的PFS顯著(zhù)縮短。值得注意的是，基線(xiàn)bCNB得分與基線(xiàn)bTMB顯著(zhù)相關(guān)（R=0.68，P=6.6x10-8）。與基線(xiàn)相比，74.5%（38/51）的患者在C1D15和/或C2D1時(shí)的bCNB降低。在12/18（66.7%）的患者中，至少可以早于影像學(xué)進(jìn)展三個(gè)月觀(guān)察到bCNB的升高，bCNB的升高在其中5例患者中早于影像學(xué)進(jìn)展6個(gè)月，在4例患者中早于影像學(xué)進(jìn)展9個(gè)月。此外，研究者還比較了常見(jiàn)信號通路在高低bTMB/bCNB患者間的差異。他們發(fā)現在bTMB高的患者中，Notch（P=0.003），PI3K（P=2.9x10-5）和RTK-RAS信號通路（P=0.005）的突變更頻繁，而在bCNB高的患者中，DDR（P=0.01）、RTK-RAS（P=0.05）和TP53（P=0.02）通路的突變更頻繁。本研究中，通過(guò)多種測序和分析方法，研究者首次報道了bTMB和bCNB高的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者可能無(wú)法從內分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療中獲益，并且發(fā)現bCNB變化或可用于疾病動(dòng)態(tài)監測，早于現有臨床指標發(fā)現患者的疾病進(jìn)展。目前慧渡醫療與全球前十名的國際藥企進(jìn)行臨床合作研究，多篇文章發(fā)表在THE LANCET Gastroenterology & Hepatology等影響因子達45分的國際頂級學(xué)術(shù)期刊?；鄱舍t療新一代液態(tài)活檢技術(shù)靈敏度高、樣本要求量低，在國際藥企巨頭BMS對5款國際領(lǐng)先的大panel液態(tài)活檢產(chǎn)品開(kāi)展的性能測試中，慧渡醫療新一代液態(tài)活檢技術(shù)表現遠超其他四個(gè)液體活檢平臺（點(diǎn)擊查看原文）。PredicineCARE?獲得國際最權威的美國FDA突破性醫療器械認定（點(diǎn)擊查看原文）、歐盟CE認證和英國UKCA認證（點(diǎn)擊查看原文），這是國際權威監管機構對慧渡醫療技術(shù)、產(chǎn)品和其臨床應用價(jià)值的認可和背書(shū)。慧渡醫療堅持 “起點(diǎn)就是業(yè)界頂點(diǎn)” 的從業(yè)標準，打造液態(tài)活檢國際精品。從歐美藥企出發(fā)，通過(guò)在中美同步運營(yíng)的CAP和CLIA實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò )，提供中美一致的檢測產(chǎn)品和服務(wù)，為藥企臨床試驗和患者提供全球一致的檢測服務(wù)和一站式生物標志物分析，助力藥企全球新藥臨床試驗和CDx開(kāi)發(fā)。慧渡醫療將一如既往聯(lián)手全球跨國藥企、世界頂尖醫療機構和各界合作伙伴們，為全球腫瘤患者和藥企提供最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和服務(wù)，早日實(shí)現公司的愿景 —— “把最好的醫院送到每個(gè)村莊，把最好的醫生送到每個(gè)家庭” 。業(yè)務(wù)合作，請聯(lián)系: info@huidumed.com