中國·蘇州 | 2020年3月9日

APG-2575

APG-2575是亞盛醫藥臨床開(kāi)發(fā)階段的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。以Bcl-2家族蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)多年來(lái)被證實(shí)是極其困難的，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)提供了強有力的臨床驗證依據。APG-2575則是在全球層面繼Venclexta之后罕有的進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575去年在中國啟動(dòng)血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個(gè)進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。?

此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動(dòng),迄今未觀(guān)察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見(jiàn)的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了APG-2575在臨床試驗中的良好的安全性。正是基于A(yíng)PG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫藥針對APG-2575在聯(lián)合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監部門(mén)的臨床許可。? ?

APG-2575單藥或聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）/acalabrutinib治療復發(fā)難治CLL/SLL患者的Ib/ II期研究

該項研究為全球多中心、開(kāi)放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合rituximab/acalabrutinib治療復發(fā)難治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步評估有效性。

CLL/SLL是一種成熟 B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發(fā)達國家發(fā)病率最高的成人白血病，約占所有白血病的 30%，年發(fā)病率2-6/10萬(wàn)人，65歲以上高達12.8/10萬(wàn)人¹。CLL發(fā)病率在亞洲國家雖較歐美低，但近年呈上升趨勢，具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點(diǎn)。盡管一線(xiàn)方案明顯提高CLL患者初治緩解率，但需長(cháng)期服藥控制病情，一旦復發(fā)往往預后極差。而近期研究發(fā)現，BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）聯(lián)合Bcl-2抑制劑治療CLL具有深度反應率高的優(yōu)點(diǎn)，甚至有可能變長(cháng)期治療為有限周期治療，為CLL患者臨床治愈和停藥提供可能。這無(wú)疑也為APG-2575的聯(lián)合用藥探索提供了基礎。

APG-2575單藥或聯(lián)合依魯替尼(ibrutinib)/利妥昔單抗(rituximab)治療WM患者的Ib/ II期研究

該項研究為全球多中心、開(kāi)放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的療效觀(guān)察。

WM是一種少見(jiàn)的惰性成熟B細胞淋巴瘤。目前指南推薦的WM的治療方案客觀(guān)緩解率(ORR) 可達到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會(huì )復發(fā)或進(jìn)展。同時(shí)，WM的中位發(fā)病年齡在70歲左右，患者身體狀態(tài)常常不能夠耐受強烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問(wèn)題²。

臨床前數據證實(shí)，APG-2575可以克服依魯替尼（ibrutinib）不敏感的耐藥WM模型，同時(shí)在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括濾泡淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤以及WM模型中，與依魯替尼（ibrutinib）具有顯著(zhù)的協(xié)同效果。

APG-2575在中國單藥或聯(lián)合化療治療復發(fā)難治AML患者的Ib臨床研究

該項研究為多中心、開(kāi)放性Ib期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯(lián)合化療治療AML患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)。

AML是中國最常見(jiàn)的白血病，發(fā)病率約為1.62 ~ 2.32人/10萬(wàn)人，且主要為一種老年患者疾病，診斷時(shí)的中位年齡為67歲。AML的發(fā)病率隨著(zhù)年齡的增加而增加，在≥ 80歲達到最高值，發(fā)病率為22.5人/10萬(wàn)人。

雖然AML的治療手段不斷進(jìn)步，但基礎治療模式近年來(lái)一直沒(méi)有變化，高強度化療和異基因造血干細胞移植是AML的主要治療手段和模式。即使如此，AML的長(cháng)期生存率仍然很低，有多達40%的新診斷AML患者在初始誘導緩解治療期間不能達到完全緩解（CR）而成為難治病例，或在獲得CR后6個(gè)月內復發(fā)。這與AML發(fā)病急、復發(fā)率高、基因突變復雜等特點(diǎn)密切相關(guān)。另外，患者老齡化趨勢也是影響AML治愈率的原因之一，許多老年患者無(wú)法耐受強化療³。

臨床前證據顯示，APG-2575單藥具有一定的抗AML效果；同時(shí)，APG-2575與各種化療的聯(lián)合對于治療AML有很強的協(xié)同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制劑為基礎的聯(lián)合化療還具有較好的安全性和耐受性，有望為老年AML和不耐受強化療的AML患者提供新的治療選擇。

“APG-2575是公司細胞凋亡產(chǎn)品管線(xiàn)的重要臨床開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，是首個(gè)進(jìn)入臨床的國產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑?；诖饲傲己玫呐R床前數據及早期臨床數據，APG-2575接連獲得中國CDE和美國FDA多項Ib/ II期臨床試驗許可，也正是我們全球化臨床開(kāi)發(fā)策略全面推進(jìn)的體現。聯(lián)合用藥是腫瘤治療未來(lái)發(fā)展趨勢，希望我們的臨床試驗能更早、更快讓復發(fā)難治的血液腫瘤患者受益。”

關(guān)于亞盛醫藥

亞盛醫藥（6855.HK）是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物。公司擁有自主研發(fā)的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯(lián)交所主板成功上市。

亞盛醫藥研發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)主要專(zhuān)注細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過(guò)抑制BCL-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等。公司現有8個(gè)1類(lèi)新藥已進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，正在中國、美國及澳大利亞開(kāi)展28項I/II期臨床試驗。

參考文獻：

前瞻性聲明：

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